Аутоиммунный гепатит — что это такое?

Длительное изучение пациентов с вирусным гепатитом позволило установить, что разрушение печени происходит не только под влиянием токсического действия микроорганизма, но и по причине сильного иммунного ответа. Пытаясь побороть чужеродные микроорганизмы, иммунитет вырабатывает огромное количество антител, которые принимают гепатоциты с поврежденными мембранами за патогены. Однако процесс атаки печени иммунными клетками может происходить и без действия вируса. Такой гепатит называется аутоиммунным.

Статистика

Аутоиммунный гепатит (АИГ) преимущественно протекает в хронической форме, но возможны и обострения, клинические признаки которых мало чем отличаются от острой фазы вирусного гепатита. Из-за отсутствия специфических симптомов и скрытого протекания болезни возникают серьезные трудности с ранней диагностикой. У некоторых пациентов острое начало приводит к быстрому прогрессированию заболевания, в результате чего за несколько лет развивается цирроз. Статистически можно так охарактеризовать АИГ:

• Основную группу пациентов составляют женщины — 71%.
• Болезнь может развиться в любом возрасте — от 1 года до 77 лет, но чаще всего характерные клинические и биохимические признаки проявляются в возрасте 20–30 лет и 40–55 лет, когда у женщин наступает климакс.
• В среднем, данное заболевание встречается редко — 50–200 случаев на 1 миллион человек. Однако по некоторым оценкам до 20% хронических гепатитов в Европе и США приходятся на аутоиммунный. В Японии эта цифра доходит до 85%.
• У 25% больных недуг диагностируется уже на стадии цирроза, что является доказательством бессимптомного течения.
• У 35–38% пациентов аутоиммунный гепатит сопутствует другим заболеваниям иммунной системы.

При более серьезном обследовании пациентов с криптогенным (идиопатическим) гепатитом у трети из них диагностируют аутоиммунный тип.

Механизм развития болезни

Защитные функции организма выполняют клетки костного мозга и вилочковой железы — B- и T-лимфоциты, местом «созревания» которых являются селезенка и лимфатические узлы. Иммунные клетки обладают рецепторами, улавливающими чужеродные антигены, а точнее, их белковые структуры. B-лимфоциты ответственны за выработку антител к конкретной инфекции, а T-лимфоциты борются с чужеродными патогенами самостоятельно. Обычно во время болезни рецепторы лимфоцитов реагируют с модифицированными белками патогенов. При нарушении функции распознавания собственных белков от чужеродных иммунная система начинает бить по здоровым клеткам организма.

Сейчас механизм развития АИГ и его этиология остаются невыясненными из-за отсутствия экспериментальных моделей и неполноценности имеющихся патогенетических представлений. Выделяют две теории протекания патологического процесса. Первая заключается в нарушении молекулярной функции T-лимфоцитов, что вызывает бесконтрольную выработку антител, которые атакуют неизмененные белки, располагающиеся в мембранах гепатоцитов. Таким образом, антитела «разбивают» оболочку печеночных клеток, а лимфоциты разрушают их ядра.

Вторая гипотеза заключается в наличии на поверхностях гепатоцитов специфических аутоантигенов, имеющих непосредственную связь с HLA-антигенами. Малейший молекулярный дисбаланс приводит к росту T-лимфоцитов, которые синтезируют не только антитела, но и антигены, что облегчает процесс разрушения печеночной ткани.

Возможная этиология

Причины, по которым иммунитет начинает атаковать печень, пока неясны. Одни медики считают, что для начала патологического процесса необходим запускающий фактор в виде перенесения тяжелой инфекции, в частности, вирусного гепатита. Другие уверены, что истинную причину необходимо искать в эндокринных нарушениях, поскольку вирусам не важен пол и возраст, а аутоиммунный гепатит имеет «предпочтения». Учитывая, что в основную группу риска входят женщины, склонные к гормональному дисбалансу и имеющие другие аутоиммунные заболевания, проявившийся гепатит следует считать вторичным недугом.

Несмотря на отсутствие единого мнения, большинство исследователей полагает, что данное заболевание имеет врожденный, а не приобретенный характер. Причем оценить риск развития его у ребенка не представляется возможным ввиду отсутствия многочисленных случаев наследственной передачи недуга. Несмотря на то, что антиген HLA обнаруживается у 70% детей, у которых один из родителей страдал АИГ, это не является определяющим фактором наличия заболевания у ребенка. «Причинный» ген, вызывающий развитие патологического процесса, также не был найден, поэтому данную болезнь нельзя считать семейной.

В связи с отсутствием каких-либо точных утверждений об этиологии аутоиммунного гепатита пока медики считают, что он развивается по причине идиопатической генетической мутации, возникающей еще на стадии внутриутробного развития.

Вторым наиболее важным вопросом является необходимость запускающего фактора для острого начала болезни. Результаты иммунологических исследований склоняют к мысли, что у здорового человека симптоматика болезни может и не проявиться. По статистике, у 44–86% пациентов в крови обнаруживаются антитела к HAV, HBV и HCV-инфекциям (гепатиты A, B и C соответственно). Довольно часто также выявляют геном кори, особенно у людей, проживающих в эндемичных странах. Интересно, что маркеры гепатита C найдены у 11% пациентов с АИГ (тип 1) и у 50–84% с АИГ (тип 2). Тем не менее, присутствие вируса в организме человека без проявления специфических признаков вирусной инфекции еще не является достаточным основанием для установления аутоиммунного гепатита.

У 23% людей с гепатитом C наблюдаются иммуноопосредованные синдромы и заболевания. Что является первичным фактором морфологических изменений печени, вирус или иммунные нарушения, пока неизвестно.

Типы

Типичными серологическими маркерами АИГ являются антиядерные (ANA) и антигладкомышечные (SMA) антитела. У 64% больных обнаруживаются оба вида антител, у 22% — только SMA и у 14% — только ANA. Все эти пациенты относятся к группе АИГ типа 1. Если же в организме находят антитела к печеночным микросомам (анти-LKM-1), которые не могут одновременно сосуществовать с клетками SMA и ANA, то говорят об АИГ типа 2. Несмотря на схожую симптоматику, данные типы очень отличаются по протеканию и прогнозам:

При АИГ второго типа выделяют два подтипа: IIA и IIB. В случае IIA у человека обнаруживаются только антитела LKM-1 в высоких титрах. Заболевание протекает преимущественно у девочек и часто сочетается с тиреодитом, витилиго и диабетом первого типа. Отмечена хорошая динамика при прохождении курса кортикостероидов. К группе IIB относят пациентов, у которых одновременно обнаружены антитела LKM-1 и IgG при хроническом гепатите C. Объединить таких больных в отдельную группу заставляет молекулярная общность выявленных антигенов.

В США преобладающим является первый тип аутоиммунного гепатита (80%), а в Европе — второй.

Раньше считалось, что существует и АИГ типа 3, при котором в сыворотке крови обнаруживаются антитела к печеночному антигену SLA. Однако было установлено, что эти клетки могут одновременно сосуществовать с ANA и SMA-структурами, что наблюдается у 11% пациентов. Поскольку существенных клинических и биохимических различий при этом не наблюдается, исследователи начали относить данный тип АИГ к типу 1.

Симптомы и признаки

Как было сказано, у ¼ больных аутоиммунные заболевания печени диагностируются уже на стадии цирроза, что доказывает факт их бессимптомного протекания. Однако у большинства пациентов все же наблюдается выраженная клиническая картина с острым началом, как правило, в возрасте 20–30 лет. Диагностика затруднена индивидуальностью симптоматических синдромов:

• наиболее часто развиваются признаки острого гепатита A: желтуха, общая интоксикация, головные боли, слабость;
• нарушается процесс пищеварения, что обуславливает диарею или запор, изжогу, вздутие, метеоризм и ощущение тяжести в желудке;
• по мере прогрессирования болезни дискомфорт в правом боку сменяется тупой болью;
• у 25% пациентов развивается язвенный колит, обостряются кожные заболевания (угревая сыпь, псориаз), появляются специфические язвы, перикардит или миокардит.

В зависимости от индивидуального анамнеза пациента ведущим может оказаться разный симптоматический синдром: диспепсический, иммунологический, аллергический и другие. В случае наличия сочетанных хронических инфекций возможны даже катаральные признаки. Поэтому клиническая картина очень редко указывает на АИГ, и необходима тщательная лабораторная диагностика.

Аутоиммунный гепатит у детей 2–14 лет обычно протекает в бессимптомной или вялотекущей форме.

Морфологические изменения печени при АИГ

Структурные регенеративные изменения в печени могут указывать на аутоиммунную природу гепатита, хотя они не являются специфическими. Чаще всего патологический процесс при АИГ проявляется в виде таких изменений:

• пограничный, частичный или ступенчатый некроз — самыми первыми начинают отмирать гепатоциты вблизи воротной вены;
• поражение долек — клеточная дольковая инфильтрация обязательно развивается при АИГ, причем не только при первом остром начале, но и при рецидиве болезни после отмены терапии;
• поражение портальных долек — частый, но не отличительный признак АИГ.

Стоит отметить, что поражения желчных путей при АИГ не наступает, это скорее признак холангиопатии. Инфильтрация цитоплазмой крупных гепатоцитов указывает на гепатит B, а жировая дистрофия и скопление лимфоцитов вблизи воротной вены — признак хронической HCV-инфекции.

Диагностика

Основным методом диагностики является серологическое исследование на выявление характерных антител, но перед ним обычно проводятся такие лабораторные анализы:

По статистике, у 13% людей с аутоиммунным гепатитом не удается обнаружить характерные антитела сразу, и таких пациентов определяют в группу криптогенного гепатита. Лишь после проведения 3–5 тестов через некоторые периоды времени удается поставить точный диагноз, и то не всегда. Поэтому многих больных с идиопатическим гепатитом лечат так же, как больных с АИГ, поскольку все они имеют схожие биохимические показатели, патоморфологические изменения и возрастную принадлежность. По результатам исследований после применения кортикостероидов 83% из них выходят на длительную ремиссию, а у 8% патологический процесс замедляется. Лишь 9% пациентов не откликаются на терапию, что, по-видимому, объясняется другими патогенетическими механизмами протекания болезни.

В чем сложность терапии?

Польза применения кортикостероидов при АИГ была подтверждена множественными клиническими исследованиями. Но, несмотря на это, заболевание все же считается неизлечимым из-за высокого риска рецидива. Зачастую это обусловлено ранней отменой препаратов, поскольку стероиды вызывают множество побочных реакций и могут быть противопоказаны некоторым больным.

У половины пациентов, которые вышли на ремиссию, рецидив наблюдается в течение полугода, а у 70% — в течение трех лет. Была выявлена непосредственная связь между длительностью ремиссии и риском рецидива. Так, если длительность ремиссии составила минимум 12 месяцев, то вероятность рецидива равна всего 8%, однако это относится лишь к тем пациентам, которые начали лечить аутоиммунный гепатит до наступления цирроза и не имеют сочетанных хронических инфекций. Но с каждым новым обострением болезнь хуже поддается терапии.

Если на момент лечения у человека с АИГ была здоровая ткань печени, то риск рецидива составляет 20%. При наличии цирроза и портального гепатита болезнь обязательно вернется через 1–3 года.

Высокий риск рецидива является показателем того, что кортикостероиды оказывают лишь симптоматическое лечение и не способны разорвать патогенетическую цепь, вызывающую заболевание. Именно поэтому в исследовательских медицинских центрах ведется работа по двум направлениям — определение истинной этиологии АИГ и создание лекарства, подходящего всем группам пациентов, а также препаратов, продлевающих ремиссию, достигнутую посредством стероидной терапии.

Принципы лечения

Курс кортикостероидов — это достаточно серьезный удар по внутренним биологическим процессам, поэтому велика вероятность развития побочных эффектов. Клинические испытания показали эффективность стероидов у людей с активным воспалительным процессом. Необходимость применения ее при бессимптомном протекании болезни решается индивидуально, поскольку проблем от такого лечения может появиться больше, чем пользы.

Существует две основные схемы лечения — это монотерапия высокими дозами Преднизона или комбинированная терапия с применением Преднизона и Азатиоприна. Эффективность их одинакова, однако у людей, лечащихся по второй схеме, побочные эффекты возникают гораздо реже (10% против 44%). Монотерапия обычно рекомендуется людям, которые плохо переносят Азатиоприн — это женщины климаксного возраста, диабетики и люди, страдающие гипертензией, остеопорозом и экзогенным ожирением. Длительность лечения может достигать 36 месяцев. Его прекращают при нормализации биохимических показателей и при появлении тяжелых побочных эффектов.

Беременным и планирующим забеременеть женщинам назначается полугодовой курс Преднизона с минимальной суточной дозировкой.

Кроме основной терапии проводится симптоматическое лечение при появлении конкретных ведущих синдромов: при болях в правом боку назначают Риабал, при рвоте и катаральных признаках — Энтеросгель и Полисорб, при сосудистых звездочках — Викасол, а при асцитах и отеках — Фуросемид.

Для повышения эффективности лечения медики сейчас практикуют комбинирование стероидов с другими лекарствами:

• Циклоспорин — из плюсов стоит отметить снижение билирубина и печеночных трансаминаз на 50%, но вместе с этим на 150% повышается креатинин. Также отсутствуют подтверждения того, что препарат способствует ремиссии, а эксперименты на мышах и вовсе показали способность Циклоспорина усиливать фиброз;
• урсодезоксихолевая кислота — часто применяется как стимулятор выработки желчи. Исследования показали, что препарат улучшает биохимические показатели благодаря торможению патологического действия антигенов на мембранные белки гепатоцитов;
• Рапамицин и Бреквинар — это лекарства, применяемые в трансплантологии для профилактики отторжения донорского органа. Теоретически выраженное иммуносупрессивное действие препаратов должно улучшать динамику пациентов с АИГ;
• аргинин тиазолидинкарбоксилата и полиненасыщенный фосфатидилхолин — некоторые исследования показали, что назначение этих средств в начале стероидной терапии уменьшает активность патологического процесса. Однако соотношение пользы и риска не позволяет назначать эти препараты всем;
• гормональный экстракт вилочковой железы — это лекарство угнетает деятельность T-лимфоцитов, но, по результатам клинических исследований, не снижает риск рецидива АИГ.

Лечение высокими дозами Преднизона и Азатиоприна в течение 24 месяцев вызывает биохимическую и клиническую ремиссию у 70% пациентов. Однако гистологическая ремиссия наступает лишь у 20% больных.

При рецидиве АИГ обычно проводят повторную стероидную терапию с более высокими дозами активных веществ. Но если заболевание прогрессирует, то необходима трансплантация печени. По статистике, у 92% пациентов, которым пересадили орган, наступает пятилетняя выживаемость, причем уже через 2 года в сыворотке крови перестают обнаруживаться типичные антитела. По-видимому, это обусловлено длительной иммуносупрессией, которая необходима для профилактики отторжения органа. Подавление иммунной активности угнетает и основной патогенез АИГ.

Если пациенту диагностировали одновременно и вирусный, и аутоиммунный гепатит, то терапевтическая схема немного меняется. Интерферон способен повышать иммунную активность, что приводит к уничтожению вируса и усилению гепатотропного действия T-лимфоцитов. Поскольку не удается понять, что вызывает патологический процесс — два заболевания либо вирусный гепатит с иммунной реактивностью, врачи назначают интерферон лишь в начале терапии, а после стихания вирусологической нагрузки пациенту дают только кортикостероиды.

Эффективность терапии

Средняя продолжительность курса кортикостероидов составляет 22 месяца — за это время половина пациентов выходит на ремиссию. После трехлетней терапии она наступает у 65% больных. Среди них стойкая ремиссия сохраняется лишь у 14–30%, тогда как у остальных наступает рецидив в ближайшие годы. Что же касается оставшихся 35% больных с отсутствием положительной динамики, то у 13% из них приходится прекращать лечение из-за появления тяжелых побочных эффектов:

• изменение внешности или тяжелое ожирение — 47%
• остеопороз, вызывающий переломы позвонков — 27%;
• лабильный диабет — 20%;
• пептические язвы — 6%.

При побочных эффектах врачи либо снижают дозировки Преднизона, либо полностью прекращают лечение. В этом случае у 20% пациентов наблюдается улучшение состояния, а у 80% возвращается активная фаза заболевания. Также у 22% аутоиммунный гепатит может протекать так:

Прогноз

При отсутствии лечения или его неэффективности пятилетняя выживаемость равна 50%, а десятилетняя — 10%. Если же терапия проводится, то около 70% пациентов живут дольше 20 лет, но при этом сохраняется риск развития осложнений. В частности, у 36% больных развивается цирроз, причем у 11% из них это происходит в первые 3 года после терапии. Несмотря на это, десятилетняя выживаемость наблюдается у 80% таких людей.

Была установлена прямая связь между степенью портального воспалительного процесса в гепатоцитах и риском развития цирроза. При длительном воспалении он наступает с вероятностью 82% в ближайшие 6–18 месяцев. Прогноз при этом плохой: 20% людей умирает в течение двух лет, а 58% — в течение 5 лет.

В 13% случаев может возникнуть осложнение в виде асцита, а в 6% — в виде внутреннего кровотечения органов ЖКТ. Если данные осложнения отсутствуют, то у 13–20% больных воспалительный процесс в гепатоцитах самопроизвольно прекращается. Что касается развития гепатоцеллюлярной карциномы, то риск ее появления составляет 7% у людей с пятилетним протеканием цирроза и 29% у тех, кто живет с циррозом 13 лет.

Для увеличения выживаемости пациентов рекомендована поддерживающая терапия. Она предусматривает прием гепатопротекторов, соблюдение щадящего физического режима и лечебной диеты, профилактическую вакцинацию против вирусных гепатитов и ограниченный прием медикаментов, способных оказывать вторичное токсическое действие на печень.