Многие с детства помнят вкусную шоколадку «Гематоген», которая предназначалась для сохранения гемоглобина в норме. Однако она является губительной для детей, страдающих гемохроматозом. Данное заболевание связано с накоплением железа тканевыми структурами и неспособностью выводить его из организма.
Содержание
Причины
Впервые о такой патологии, как гемохроматоз заговорили в 1871 году, когда наблюдали у пациентов одновременное протекание цирроза и сахарного диабета, сопровождавшееся темной пигментацией кожи. На тот момент считалось, что накопление железа в тканях является следствием нарушения метаболической функции гепатоцитов. Поскольку основная патологическая роль была приписана диабету, но нельзя было не заметить коричневую пигментацию кожи пациентов, такой специфический симптомокомплекс прозвали «бронзовым диабетом». В 1889 году ему присвоили имя «гемохроматоз» по термину специфического проявления — необычной окраски кожных покровов.
После 46 лет наблюдений в 1935 году было установлено, что невозможность вывода феррумных соединений является результатом генетических сбоев и приводит к нарушению функций печени.
При гемохроматозе 90% железа скапливается в тканях паренхимы и лишь на запущенной стадии начинает откладываться в других органах: поджелудочной железе, селезенке, сердце, суставах, гипофизе.
Медики выделяют первичный и вторичный гемохроматоз. В первом случае накопление железа происходит в результате генетических аномалий, которые передаются по наследству. Было установлено 4 механизма мутации генов, и в 1976 году медики подтвердили, что гемохроматоз является наследственной болезнью. Также выявлено, что у здоровых людей, не имеющих генных мутаций, появление избытка железа в результате нарушения обмена веществ не вызывает характерных симптомов и очень быстро проходит.
Вторичный гемохроматоз является результатом действия первичной патологии. Это хронические заболевания печени (гепатиты, алкогольный цирроз), рефрактерные анемии, тяжелые болезни органов ЖКТ, нарушения обменных процессов и поздняя кожная порфирия. Когда печень настолько «побита» циррозом, что не в силах синтезировать трансферрин (белок, переносящий железо по клеткам), транспортировать феррум нечем, и паренхима начинает его «прятать» в своих клетках. У здорового человека насыщенность трансферрина железом составляет 33%, а при гемохроматозе 100%. Этот процесс особенно быстро развивается при алкогольной зависимости, так как этанол стимулирует захват железа полостью тонкой кишки. Поскольку спирт также воздействует на изменение генома, алкоголизм является хорошей подоплекой для развития наследственного гемохроматоза.
В отдельную категорию медики относят парентеральную перегрузку железом, которая наступает при длительном лечении препаратами железа и частом переливании крови.
Железо в организме
О важной роли железа (Fe) в организме человека медики знали еще в XVIII веке. Это неотъемлемый участник процессов клеточного деления, биосинтеза нуклеиновых кислот и энергетического обмена. Известно, что 62% всего железа в организме находится в так называемом депо — гемоглобине, а 8% — в миоглобине. Поэтому изменение его концентраций обязательно сопровождается эритроцитарными нарушениями. Также оно входит в состав ферментов, поддерживающих окислительно-восстановительный баланс и выводящих из организма продукты эндогенного распада.
Железо — это металл с переменной валентностью, который опасен тем, что в больших концентрациях запускает цепные свободнорадикальные реакции, оказывающие токсичное воздействие на биологические мембраны и органеллы клеток.
Ценность железа при синтезе нуклеиновых кислот обусловила активное производство хелаторных препаратов, применяемых в терапии онкологических заболеваний. Другим направлением исследований является выяснение роли феррумных соединений в осложнении протекания сопутствующих патологий. В частности, было установлено, что пациенты с гепатитом C и одновременной перегрузкой железом гораздо хуже отвечают на противовирусную терапию. При этом среди них выше риск развития цирроза и гепатоцеллюлярного рака.
По статистике, у трети пациентов, страдающих рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона и Альцгеймера, наблюдается перегрузка железом, приводящая к отмиранию нейронов. В результате развиваются нервно-психические нарушения.
Что касается концентраций железа и распределения их в организме, то ученым удалось установить такие факты:
- в организме здорового человека нормой считается 3–5 г железа;
- из общего количества 2,1 г феррума находится в клетках крови и костного мозга, 1 г — в печени, 0,6 г — в макрофагах, а 0,4 г — в других клетках;
- железо не синтезируется в организме и попадает в него только с пищей;
- в клетках Fe находится в связанном состоянии и высвобождается лишь при распаде белковых фракций, что может происходить на фоне сильного воспалительного или некротического процесса;
- свободные ионы железа присутствуют в очень низких концентрациях и быстро выводятся из организма;
- ежедневно человек потребляет около 10–20 мг Fe, причем усваивается всего 1 мг, а остальное выводится;
- ежедневные потери железа составляют 1 мг, а пополнение запасов происходит путем абсорбции Fe из пищи;
- в период менструации женщина теряет по 1,5 мг железа ежедневно.
Распространенность
Обычно медики используют понятие «гемохроматоз» для описания именно генетической мутации, поскольку вторичный синдром накопления железа наблюдается в разы реже, чем наследственный. Результаты статистических исследований предрасположенности людей к развитию заболевания вывели гемохроматоз из ряда редких патологий. Оказалось, что средняя частота распространения составляет 0,03–0,07% случаев на население, причем в этнических группах эта цифра больше, чем для негроидной расы.
Гемохроматоз неофициально называют «кельтской болезнью», поскольку наиболее выраженно клиническая картина проявляется у ирландцев.
По данным ВОЗ 10% всех людей на планете имеют предрасположенность к развитию гемохроматоза, а в России эта цифра составляет не менее 1%. Было установлено, что в США из 250 млн населения к развитию болезни склонны 1 млн, а диагностирована она у 150 тыс. человек.
Механизм развития гемохроматоза
У людей с генной мутацией усиленное всасывание железа кишечником происходит, даже если он потребляет его в нормальных количествах. В результате ежегодно в тканях накапливается по 0,5–1 г Fe. Спустя 20–30 лет, когда концентрация биометалла будет в 8–12 раз превышать норму, появятся первые симптомы заболевания. У некоторых людей клиническая картина проявляется лишь при накоплении 50 г железа в организме, однако для большинства предельным значением является 20–30 г.
Женщины в 10 раз реже болеют гемохроматозом. Причем у них болезнь обычно проявляется после 50 лет, тогда как у мужчин в возрасте 30–50 лет, что в немалой степени обусловлено злоупотреблением алкоголя.
Связь алкоголя и повреждения гепатоцитов железом официально не доказана. Но статистика говорит, что люди с наследственным гемохроматозом, употребляющие более 60 г алкоголя в день, страдают циррозом в 9 раз чаще. При максимальном насыщении паренхиматозных клеток железом начинается отмирание гепатоцитов, а на их месте разрастается фиброзная ткань. В дальнейшем это влечет за собой развитие крупноузловой формы цирроза. Поскольку печень уже полностью занята, железо начинает скапливаться в других органах: сердце, поджелудочной железе, суставах и гипофизе, что приводит к отмиранию нервных клеток и нарушениям ЦНС.
Клиническая картина
Независимо от этиологии гемохроматоза (наследственный или вторичный), симптомы проявляются одинаковые. Болезнь развивается в 3 стадии: латентная форма, бессимптомное накопление железа в организме и стадия клинических признаков. Первое время пациент жалуется лишь на слабость, утомляемость и снижение либидо. Могут беспокоить легкие артралгии в крупных суставах. Постепенно заболевание приобретает определенный синдром: печеночный (в 95% случаев), сердечный или эндокринный.
| Нарушения | Частота* | Симптомы |
|---|---|---|
| Кожа | 90% |
|
| 62% |
|
|
| 50% |
|
|
| 20% |
|
|
| 15% |
|
|
| Печень | 65–70% |
|
| 90–95% |
|
|
| Сердце | 90–100% | развивается кардиомиопатия, но ее клинические признаки возникают лишь у 25–30% больных, это:
|
| Селезенка | 30–50% |
|
| Эндокринные нарушения | 80% | может наблюдаться дисфункция щитовидной железы, половых желез и надпочечников, но чаще всего проявляются симптомы инсулинозависимого сахарного диабета:
|
| 60% | нарушение функции гипофиза ведет к расстройству секреции половых желез, что вызывает:
|
|
| Общие симптомы | 74% |
|
* Под частотой понимается количество пациентов, у которых проявляются конкретные симптомы.
Осложнения
При отсутствии своевременного лечения гемохроматоз прогрессирует, вызывая полиорганную недостаточность и, как следствие, летальный исход. Наиболее частым осложнением является печеночная и сердечная недостаточность, а также кровотечения из вен пищевода. Именно это главные причины смерти пациентов. Очень высокий риск развития гепатоцеллюлярного рака, частота которого при гемохроматозе составляет 7–19%, а по некоторым данным доходит до 30%. Причем с возрастом эта опасность лишь усиливается. Так, у людей старше 50 лет риск развития опухолевых образований возрастает в 13 раз.
При гемохроматозе смерть наступает в результате цирроза (32%), рака печени (23%) и полиорганной недостаточности (45%), главным образом связанной с дисфункцией сердца (37%).
При накоплении избыточной концентрации железа подавляется иммунная функция, из-за чего больной предрасположен к развитию инфекционных заболеваний. Вместе с нарушением факторов свертываемости это может привести к сепсису, который опасен быстрым распространением инфекции по всем органам.
Гипогонадизм (нарушение синтеза половых гормонов), чреватый импотенцией и бесплодием, чаще наблюдается при диабетической форме гемохроматоза, так как это осложнение также обусловлено патологией гипофиза. А расстройство метаболизма ведет к артропатии и комплексу других заболеваний, связанных с обменными процессами.
Диагностика
Поставить диагноз «гемохроматоз» врач может уже на основании лабораторных данных биохимии крови и после изучения анамнеза пациента. К примеру, наличие заболевания у ближайших родственников является весомым косвенным подтверждением диагноза. Но для комплексной оценки состояния человека проводится обширное обследование.
| Метод | Показания |
|---|---|
| Лабораторные критерии |
|
| МРТ |
|
| Биопсия |
|
| Спектрофотометрия |
|
| Гистология |
|
Гомозиготный носитель аномалии — это человек с одинаковыми аллелями генов в хромосомах, например, АА или аа. Причем в последующем поколении также не будет расщепления на разные аллели (Аа). Поэтому у таких людей в поколениях происходит копирование генов, и риск передачи генетической аномалии выше. Если оба родителя гомозиготные, то вероятность развития гемохроматоза у ребенка 100%. А вот если хотя бы один родитель гетерозиготный, то все определяют доминантные гены, поэтому даже при склонности к болезни ребенок может не страдать гемохроматозом.
Бронзовая пигментация при гемохроматозе по-научному называется гемосидероз по названию темно-желтого пигмента (гемосидерона), состоящего из оксидов железа.
Кровопускание
С целью удаления из организма запасов железа применяется флеботомия (кровопускание). Данная процедура ничем не отличается от донорства крови, вот только этот ценный медицинский продукт идет в утиль из-за наличия в клетках аномальных генов. В 100 мл крови содержится порядка 40–50 мг железа, и за одну процедуру сливается 300–500 мл в зависимости от пола, веса и возраста пациента. Процедуру необходимо делать 1–2 раза в неделю.
Как только у больного начинается легкая анемия, и насыщенность трансферрина падает до 40%, его переводят на программу поддержания допустимой концентрации Fe в крови. Флеботомию продолжают проводить, но реже (раз в 1–2 недели), постепенно увеличивая интервалы между процедурами до 3 месяцев.
Частая флеботомия очень сильно истощает организм, поэтому пациент нуждается в калорийном плотном белковом питании, в котором отсутствует железо.
Альтернативой механическому сливанию большого количества крови является цитаферез, при котором по замкнутому контуру удаляется клеточная часть крови и происходит возврат плазмы в организм. Эта процедура переносится легче, к тому же она оказывает детоксикационное действие и снижает выраженность дегенеративно-воспалительных процессов. В качестве поддерживающей терапии при ослаблении симптомов гемохроматоза может назначаться гемосорбция и плазмаферез.
Кровопускание позволяет снизить летальность при гемохроматозе с 67% до 11% за 5 лет наблюдения.
Медикаментозное лечение
Применение флеботомии ограничивается развитием сильной анемии у пациентов, поэтому для снижения частоты процедур показан медикаментозный курс Дефероксамина. Этот препарат активно связывает ионы трехвалентного железа и выводит их из организма. Внутримышечное введение 10 мл раствора позволяет вывести 0,85 мг железа, то есть при избытке в 20 мг необходимо сделать 24 укола при общей длительности курса 25–40 дней. Для нормализации состояния пациента проводится также симптоматическая терапия в виде гепатопротекторов, препаратов против сахарного диабета и сердечной недостаточности.
Высокие концентрации железа высвобождают радикалы продуктов окисления липидов, кислорода и водорода. Для нейтрализации этого эффекта назначаются антиоксиданты, в частности, фолиевая кислота и витамин E в чистом виде.
Диета
При гемохроматозе очень важно придерживаться правил здорового питания:
- пища должна быть высококалорийной и питательной, причем 70% рациона должны составлять белки;
- нужно полностью исключить из рациона продукты, богатые железом (яичный желток, гречневая каша, красное мясо, красное вино, шоколад, грибы, фасоль, яблоки и гранат);
- нельзя употреблять многокомпонентные поливитамины и биологические добавки, содержащие Fe;
- надо ограничить потребление легкоусвояемых углеводов, так как они повышают риск развития сахарного диабета, к которому и так предрасположены люди с гемохроматозом;
- необходим полный отказ от алкоголя, поскольку он повышает риск развития цирроза и усиливает всасываемость кишечника, стимулируя поступление железа в организм; аналогичный эффект оказывает витамин C и аскорбиновая кислота, потребление которой нужно снизить до 500 мг в сутки.
Постоянной диеты с низким содержанием Fe не существует, поэтому кровопускания все равно придется делать всю жизнь. Но во избежание обострений симптоматики врачи советуют полностью отказаться от продуктов, богатых железом, и раз в 1–3 месяца сдавать кровь для проверки уровня Fe. Если консервативная терапия не дала результатов, и развился массивный цирроз печени, то может потребоваться трансплантация.
В течение 20 лет после установления диагноза в живых остается 50–70% пациентов, которые следуют врачебным рекомендациям и соблюдают диету. При отсутствии терапии больные гемохроматозом умирают в течение 4–5 лет.
Неонатальный гемохроматоз
Долгое время считалось, что гемохроматоз — это молчаливая болезнь взрослого возраста, однако в 1957 году был впервые описан случай специфической острой печеночной недостаточности с бронзовой пигментацией у новорожденного. На сегодня известно несколько сотен таких случаев, причем прогноз неблагоприятный. Перегрузка железом у новорожденных — это очень редкое заболевание, имеющее свои особенности:
- основная группа риска — это недоношенные детки, причем у мальчиков патология отмечается вдвое чаще, чем у девочек;
- описано довольно много случаев, когда женщины рожали малышей с неонатальным гемохроматозом от разных мужчин, что натолкнуло медиков на мысль о том, что именно материнские антитела ответственны за внутриутробное повреждение печени;
- при повторной беременности риск рождения малыша с НГ составляет 25–90%;
- у половины новорожденных с НГ отмечается задержка внутриутробного развития;
- у 37% женщин, родивших малыша с НГ, в анамнезе имелись выкидыши и случаи идиопатического мертворождения.
Симптомы болезни у детей проявляются в первые часы после рождения. Наиболее выражено отсутствие аппетита, возбуждение, олигурия и неонатальная желтуха (40%), что нехарактерно для обычного наследственного гемохроматоза. Во время диагностики выявляется повышение насыщенности трансферрина до 67–159%.
У 63% детей были повышены аминотрансферазы АлАТ / АсАТ, а у 87% наблюдалась гипераммониемия — характерный признак печеночной энцефалопатии. Также у 87% малышей развивался массивный сидероз гепатоцитов (оседание пыли оксидов железа), а у 25% — депонирование железа в других органах (сердце, поджелудочная железа, слюнные железы). Главным методом диагностики остаются лабораторные анализы и ДНК-тесты, хотя у 25% деток диагноз подтверждается путем МРТ.
На сегодня эффективного лечения неонатального гемохроматоза не существует. Применяется дефероксамин, антиоксидантные коктейли, витамин E и N-ацетилцистеин. Однако четверо из пяти пациентов умирают в первые дни после рождения. Вовремя найти подходящий трансплантат и сделать пересадку печени новорожденному удается не всегда. Выживаемость после такой операции составляет 75% в первый год жизни, 69,2% после двух лет и 60% после пяти лет. В качестве профилактики развития неонатального гемохроматоза медики советуют женщинам, имеющим аномальный ген, проводить коррекцию иммунных механизмов путем внутривенного введения иммуноглобулинов в период беременности.
